マウスの門脈周囲脂肪症は中心周囲薬物代謝の異なるパラメーターに影響を与える

Scientific Reports volume 12、記事番号: 21825 (2022) この記事を引用

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代謝帯形成に対する異なるゾーンの形態学的障害の影響についてはほとんど知られていない。 最近、門脈周囲の線維症が、中心周囲に位置する薬物代謝酵素のセットである CYP タンパク質の発現に影響を与えていることが報告されました。 ここでは、門脈周囲脂肪症にも同様の影響があるかどうかを調査しました。 門脈周囲脂肪症は、メチオニン/コリン含量が低い高脂肪食を 2 週間または 4 週間給餌することによって C57BL6/J マウスに誘導されました。 脂肪症の重症度は、画像解析を使用して定量化されました。 トリグリセリドと CYP 活性は、測光アッセイまたは蛍光アッセイで定量されました。 CYP3A4、CYP1A2、CYP2D6、および CYP2E1 の分布を免疫組織化学によって視覚化しました。 試験薬物の薬物動態パラメータは、薬物カクテル (カフェイン、コデイン、およびミダゾラム) を注射した後に決定されました。 食事モデルでは、門脈周囲領域と中帯領域に限定された中等度から重度の混合脂肪症が発生しました。 門脈周囲脂肪症は CYP 発現の帯分布に影響を与えなかったが、選択された CYP の活性は脂肪症の重症度と関連していた。 微小胞性脂肪症ではカフェインの排出が促進されましたが、大小胞性脂肪症ではミダゾラムの排出が遅れました。 要約すると、門脈周囲脂肪症は中心周囲に位置する薬物代謝のパラメーターに影響を与えました。 この観察は、脂肪変性と薬物代謝の間の非常に複雑な相互関係および根底にあるシグナル伝達機構のさらなる研究を必要とする。

シトクロム p450 (CYP) 依存性薬物代謝など、肝機能に影響を与える明確な小葉帯の形態的変化についてはほとんど知られていません。

シトクロム p450 酵素は、薬物の解毒における重要なステップである有機物質の酸化を触媒するタンパク質のスーパーファミリーです 1,2。 CYP 酵素はすべての主要な臓器で発生しますが、主に肝臓で発生します2。 肝 CYP 酵素は通常、肝小葉の中心周囲領域で発現します 3。 さまざまな代謝経路と機能が肝小葉の門脈中心軸に沿った空間的組織化、つまり代謝帯化と呼ばれる現象の影響を受けるため、これは重要です4、5、6、7。

中心周囲領域の壊死または損傷が中心周囲の発現および CYP 酵素の活性に影響を与えることは明らかであると思われます 8。 しかし、門脈周囲の損傷や変化が中心周囲のプロセスに及ぼす影響はかなりとらえどころがありません。 門脈周囲の変化が中心周囲の代謝プロセスにも影響を与える可能性があるという最初の証拠があります。 ギャラブら。 らは最近、中心周囲および門脈周囲の線維症が肝臓の CYP タンパク質の帯状発現に同様の影響を与えることを示しました。 どちらの場合も、線維症は中心周囲の CYP 発現の軽度から完全な喪失を引き起こしました 8。 しかし、彼らは生体内または生体外での CYP 活性を調査しませんでした。

脂肪肝疾患などの疾患は、CYP 酵素のゾーン化された発現に影響を及ぼし、場合によっては機能のゾーン化にも影響を与える可能性があります。 例えば、実験研究および臨床研究では、活性、発現レベル、または薬物動態 (PK) のいずれかの観点から脂肪肝において CYP3A4 が下方制御されていることが一貫して報告されています 9、10、11、12、13。 対照的に、すべてではありませんがほとんどのヒトおよび動物の研究では、非アルコール性脂肪性肝炎において CYP2E1 が活性または発現のいずれかの点で上方制御されていると述べられています 9、10、14、15、16。 対照的に、患者では、タンパク質および mRNA の発現に関して CYP2E1 が下方制御されていることも観察されました 17。 さらに、メチオニンコリン欠乏（MCD）食を与えられたラットでは、CYP2E1 の活性と mRNA 発現が下方制御されていました 12。

まとめると、薬物代謝に対する脂肪変性の影響は物議を醸しています18（詳細については補足表S2を参照）。 これまでのところ、脂肪蓄積の重症度、種類、帯状分布の明確な説明にはあまり注目されていませんでした。 これらの要因は、CYP 発現パターンおよび/または CYP 活性に影響を及ぼし、その結果として薬物代謝などの CYP 媒介機能に影響を及ぼしている可能性があります。